有臨
2022.10.20
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從20世紀70年代L.B. Sheiner等人提出了群體藥代動力學（population pharmacokinetics，PopPK）的概念至今，PopPK已廣泛地用于指導新藥研發。早在1999年美國食品藥品監督管理局（FDA）發布《群體藥代動力學制藥工業指南》，我國CDE也已在2020年發布首個PopPK指導原則，為新藥申請（NDAs）、生物制劑許可申請（BLA）等過程中應用PopPK分析做出規范和指導。
01 PopPK原理
經典的藥代動力學（pharmacokinetics，PK）分析，往往無法解釋個體內、個體間差異的類型、程度及原因。PopPK方法將更多潛在的影響PK特征的因素（性別、年齡、體重、食物、肝腎功能、藥物代謝酶的基因多態性、疾病因素等）作為協變量因素納入分析，以識別變異的來源和程度，減少不可解釋的變異。對于具有臨床意義的影響因素，需進行劑量調整。
PopPK模型由2個部分組成，固定效應和隨機效應。固定效應指的是PK參數的典型值及協變量等固定效應的群體估計。隨機效應指的是未知的因素導致的模型誤差，包括參數隨機效應（η）和觀測值隨機效應（ε）。
02 PopPK分析方法
PopPK的分析方法包括簡單數據法NPD（Na?ve Pooled Data Analysis）、兩步法STS（Standard Two Stage Analysis）、非線性混合效應模型法NONMEM（Nonlinear Mixed Effects Model）等。NPD： 每個時間點的濃度求均值，然后計算均值的參數。STS：第一步先計算各個 人的藥代參數，第二步對藥代參數進行分析。NONMEM：使用ELS和不同的估計 方法（FO，FOCE，POSTHOC等）估計固定和隨機效應參數。
03 PopPK在新藥研發中的應用
①PopPK在臨床前研究中的應用
臨床前PK研究的目的是將臨床前動物實驗獲得的PK結果進行外推，實現人體PK參數的預測，為首次給藥劑量提供參考。張澍等人[1]以紫杉醇為例，采用NONMEM 法進行模型擬合，得出二室模型描述紫杉醇在人、大鼠和小鼠的藥動學行為較為合理。并通過正態化預測分布誤差法對最終模型結果進行評估， 結果準確可靠。通過使用相關生長規律法對最終模型參數進行計算，種屬間清除率和總表觀分布容積均有相關性。因此該模型方法可以對紫杉醇結構相似藥物種屬外推和劑量確定過程提供定量依據，為新藥研發提供幫助。
②PopPK 在I期臨床試驗中的應用
I期臨床試驗是探究人體對藥物反應和耐受性，探索藥物的安全有效劑量，同時對藥物動力學進行研究，為II期臨床試驗的給藥方案提供依據。近年來，在I期臨床試驗中使用PopPK的研究越來越多，可探究如性別、體重等因素對PK的影響，提供I期研究效率，為Ⅱ 期臨床給藥提供指導。Kuester等人[2]通過建立PopPK，分析馬妥珠單抗（一種人源化抗EGFR單克隆抗體，可以阻斷EGFR激活和下游信號的傳導，抑制腫瘤生長）I期臨床數據，結果表明體重影響中央室表觀分布容積和清除率, 提示II期進行劑量選擇的時候，應考慮體重的影響。
③PopPK 在II期臨床試驗中的應用
II期臨床試驗屬于概念驗證研究，初步確定藥物的安全性和有效性。PopPK可對II期數據進行定量地模型化評估，指導后續III期臨床劑量選擇。Dosne等人[3]對厄達替尼（一種泛成纖維細胞生長因子受體FGFR抑制劑，具有潛在的抗腫瘤活性）在I期和II期研究（健康志愿者3項，癌癥患者3項）收集的數據，進行PopPK分析發現：性別和腎功能是清除率的重要協變量，而體重、性別和α-酸性糖蛋白對中央室表觀分布容積有顯著影響（圖1）。年齡、種族和輕度肝損傷不是影響厄達替尼的顯著協變量。PopPK結果將有助于后續藥代學/藥效學分析和模擬，可以用來支持后期臨床試驗階段劑量選擇。
圖1. 模擬不同協變量的典型受試者的厄達替尼穩態濃度-時間曲線[3]
④PopPK 在III期和IV期臨床試驗中的應用
III期臨床試驗是以較大患者人群為研究對象，進一步對藥物的安全性、有效性和不良反應進行評估。IV期臨床試驗是新藥上市后的應用研究階段，評價在特殊患者人群中的受益和風險關系, 改進給藥劑量。III期臨床試驗階段，PopPK的主要用途之一是確定協變量對人體藥代動力學的影響，對潛在劑量調整和藥物說明書至關重要[4]。
此外，PopPK在考察藥物與藥物相互作用過程、兒科用藥等過程起著十分重要的作用。PopPK在藥物研發中應用廣泛，可以降低試驗的盲目性，優化試驗方案，縮短新藥研發周期，提高研發成功率。
參考文獻：
[1]張澍, 任宇鵬, 尚德為,等. 紫杉醇種屬間藥動學相關性的薈萃分析[J]. 中國藥學雜志, 2013, 048(007):546-552.
[2]Kuester K, Kovar A, Lüpfert C, Brockhaus B, Kloft C. Population pharmacokinetic data analysis of three phase I studies of matuzumab, a humanised anti-EGFR monoclonal antibody in clinical cancer development. Br J Cancer. 2008 Mar 11;98(5):900-6. doi: 10.1038/sj.bjc.6604265. Epub 2008 Mar 4. PMID: 18319714; PMCID: PMC2266843.
[3]Dosne AG, Valade E, Stuyckens K, Li LY, Ouellet D, Perez-Ruixo JJ. Population Pharmacokinetics of Total and Free Erdafitinib in Adult Healthy Volunteers and Cancer Patients: Analysis of Phase 1 and Phase 2 Studies. J Clin Pharmacol. 2020 Apr;60(4):515-527. doi: 10.1002/jcph.1547. Epub 2019 Nov 19. PMID: 31742712.
[4]Hu, C., J. Zhang, and H. Zhou, Confirmatory analysis for phase III population pharmacokinetics. Pharm Stat, 2011. 10(1): p. 14-26.
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