有臨
2022.10.27
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嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）免疫療法作為目前最有發展前景的腫瘤免疫療法之一，已在血液系統腫瘤的治療中取得顯著成效。但由于CAR-T療法風險較高，治療過程中產生的脫靶效應及細胞因子風暴等毒性反應較為嚴重，有的甚至導致患者死亡，因此，準確評估、有效監測和早期識別并盡早干預毒性反應，對減少和降低CAR-T免疫療法毒性反應的發生率和死亡率至關重要。截止目前全球共累計8款產品獲批（見表1），其中兩款來自中國，分別為復星凱特和藥明巨諾的自體型CAR-T細胞。
表1：全球已上市CAR-T產品匯總
CAR-T免疫療法的常見毒性反應有：脫靶效應、細胞因子釋放綜合征、腫瘤溶解綜合征和神經毒性等，下面將一一介紹：
脫靶效應
脫靶效應是指由于嵌合抗原受體（CAR）針對的靶抗原并非腫瘤細胞所特有，且在正常組織中存在不同程度的表達，對靶抗原親和力和殺傷能力強的CAR-T細胞在清除腫瘤的同時也會攻擊正常組織，造成正常組織器官的損傷[1]。脫靶效應一般發生在1周左右，主要表現為相應器官受損的表現。使用相關抗體封閉正常組織表達的腫瘤相應抗原、控制CAR-T細胞首次輸注劑量及改變CAR-T細胞輸注途徑可預防及降低脫靶效應[1]。
細胞因子釋放綜合征
細胞因子釋放綜合征（CRS）是輸注CAR-T細胞后T細胞、B細胞、NK細胞及單核、巨噬細胞釋放大量的炎性介質（如細胞因子和趨化因子）所導致的一組臨床綜合征[2]，主要表現為惡心、頭痛、肌肉疼痛、高熱、低血壓和皮疹等，嚴重時大量細胞因子釋放會引起全身強烈的炎性反應，造成全身器官功能紊亂甚至危及生命，稱為“細胞因子風暴”[3]。CRS通常發生在CAR-T治療后的第1周內，且于1~2周內達到高峰[4]?；颊咴陂_始CAR-T治療后的3周內如出現以下4種癥狀或體征之一，應疑為CRS：即發熱，體溫≥38℃；低血壓，收縮壓<90mmHg（1mmHg≈0.133kPa）；動脈血氧飽和度<90%；出現器官毒性[5]。有研究[6]顯示，70%經CAR-T細胞治療后的患者均會出現CRS?？刂艭AR-T細胞首次輸注劑量、密切監測生命體征和給予CRS相關毒性反應藥物治療可預防及控制CRS發生。托珠單抗（IL-6拮抗劑）是美國FDA批準用于細胞因子風暴的一線治療藥物，大多數出現細胞因子風暴的患者對托珠單抗和糖皮質激素治療敏感。
腫瘤溶解綜合征
腫瘤溶解綜合征（TLS）也是CAR-T細胞治療過程中的嚴重并發癥之一，由于CAR-T細胞強大的殺傷作用，腫瘤細胞的大量溶解，胞內物質快速釋放進入血液，超過了肝臟代謝和腎臟排泄的能力，使代謝產物蓄積而引起高尿酸血癥和代謝性酸中毒等一系列代謝紊亂，進而導致嚴重的心律失?；蚣毙阅I功能衰竭而危及生命[7]。主要癥狀為高鉀血癥、高磷血癥、高尿酸血癥和低鈣血癥[2]。有研究[8]將TLS分為實驗室指標型和臨床型，實驗室指標型是指細胞毒性治療開始后的3天前或7天出現2項或以上的實驗室指標異常（包括尿酸、鉀、磷與鈣）；臨床型表現為異常的實驗室指標和1個或以上靶器官損害（包括腎臟、心臟和中樞神經系統）。TLS處理的基本原則是水化、堿化和利尿，糾正電解質紊亂并積極治療腎功能衰竭。
神經毒性
神經毒性即CAR-T相關的腦病綜合征（CRES）。研究[9]發現，CAR-T細胞治療可引起表現多樣的神經系統癥狀，如頭痛、失語、譫妄、認知缺陷、運動障礙和癲癇發作等，一般情況下這種神經系統毒性可逆轉，但嚴重時可引起腦水腫，導致患者死亡。CRES與CRS可同時發生，也可發生在CAR-T細胞輸注后5~7天，通常持續2~4天，但也有可能持續數小時至數周。另有研究[5]顯示，約10%的患者在接受CAR-T細胞治療后的第3~4周發生癲癇或意識錯亂的遲發性神經毒性。采用CAR-T治療相關毒性（總分10分）評分系統[10]對神經毒性進行評估，包括定向力、注意力、語言和書寫能力的評估，至少每8小時評估1次?？傇u分10分為認知功能正常，7~9分為1級CRES，3~6分為2級CRES，0~2分為3級CRES，患者處于危重狀態和（或）反應遲鈍而不能進行評估為4級CRES。同時評估患者是否具有顱內壓增高、癲癇發作征象及吞咽能力受損等，并給予相應藥物治療。
總結
CAR-T細胞的問世及其臨床應用是腫瘤治療史上的一大進步。不過，盡管CAR-T細胞對血液系統腫瘤的療效顯著，但其治療患者的細胞因子風暴和神經毒性發生率似偏高，準確評估、有效監測和早期識別并盡早干預毒性反應，有利于降低危及生命的并發癥風險，以確保CAR-T療法順利開展，使患者能最大限度地從細胞免疫療法中獲益，取得良好的預期效果，并提高生活質量。
參考文獻
[1] 郝賀,汪治宇.CAR-T細胞治療腫瘤的脫靶效應及其預防策略[J].中國腫瘤生物治療志，2017,24(3):317-322.
[2] 錢軍,周俊東,鄒志宏.細胞因子釋放綜合征的發生機制和防治策略[J].腫瘤研究與臨床,2015,27(2):135-138.
[3] LEE D W,GARDNER R,PORTER D L,et al.Current con-cepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome[J].Blood,2014,124(2):188-195.
[4] 王琪,張坦,蘇鳳,等.細胞因子釋放綜合征的不良反應研究現狀[J].中國臨床藥理學雜志,2018,34(7):906-909.
[5] SATTVA S N,SUDHAKAR T,PARTOW K,et al.Chimeric antigen receptor T-cell therapy-assessment and management of toxicities[J].J Clin Oncol,2018,1(15):47-62.
[6] HAY K A,HANAFI L A,LI D,et al.Kinetics and biomark- ers of severe cytokine release syndrome after CD19 chimeric antigen receptor modified T cell therapy [J].Blood,2017,130(21):2296-2306.
[7] 林才瑤,MUHAMMAD K,梁可瑩,等.CAR-T療法及其在腫瘤免疫治療中的應用進展[J].中國細胞生物學學報,2018,40(3):412-427.
[8] CAIRO M S,BISHOP M.Tumour lysis syndrome:New ther-apeutic strategies and classifcation [J].British Journal of Haematology,2015,127(1):3-11.
[9] MEI H,JIANG H,WU Y,et al.Neurological toxicities and coagulation disorders in the cytokine release syndrome during CAR-T therapy[J].Br J Haematol,2018,181(5):6 89-692.
[10] NEELAPU S S,TUMMALA S,KEBRIAEI P,et al.Chimeric antigen receptor T-cell therapy assessment and management of toxicities[J].Nat Rev Clin Oncol,201 8(15):47-62.
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